镍及镍钛合金的致癌机制

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所属分类:镍合金材
?154? 军 医 进 修 学 院 学 报 2006 Ap r, 27 ( 2) Acad J PLA Postgrad Med Sch 镍及镍钛合金的致癌机制 李永滨 ,孙明学 ,卢世璧 ,郭全义 ,陈 华 (解放军总医院 ,北京 100853 ) 综述 [摘要 ] 笔者简要综述
镍及镍钛合金的致癌机制

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镍及镍钛合金的致癌机制

  ?154? 军 医 进 修 学 院 学 报 2006 Ap r, 27 ( 2) Acad J PLA Postgrad Med Sch 镍及镍钛合金的致癌机制 李永滨 ,孙明学 ,卢世璧 ,郭全义 ,陈 华 (解放军总医院 ,北京 100853 ) 综述 [摘要 ] 笔者简要综述了镍 、 镍钛合金的致癌作用 。 [关键词 ]镍 ; 镍钛合金 ; 致癌作用 [中图分类号 ]R 68 [文献标识码 ]A [文章编号 ]1005 2 1139 (2006) 02 2 0154 2 02 2+ 2+ 镍钛合金 ( N iTi) 产品在骨科 、 介入科等已得到应用 , 然 而 ,由于该合金含有较高比例的镍元素 , 因此使其应用受到 一定限制 。为了证实镍致癌的事实 , 医学工作者从 40 年代 就进行了大量的动物实验 ,给动物吸入 ,气管内滴入 , 各种部 ternational Agency for Research on Cancer)在 1990 年正式确定 镍的致癌机制尚不完全明确 ,但有大量证据表明和自由 基产生有关 [ 1 ] 。概括地说 ,镍通过鼻腔 、 口腔 、 皮肤等进入机 体 ,通过颗粒吞饮 、 钙通道运输 、 跨膜扩散三种方式进入细 胞 ,其中以颗粒吞饮为主要方式 ,并受颗粒大小 、 表面特性和 化学组成的影响 。各种形式的镍转化为镍的 最终 致癌形 式 —N i2 + , N i2 + 与细胞内的各种配体螯合形成复合物或穿过 核膜进入细胞核与核蛋白 、 染色质结合形成蛋白质复合物 , N i 或 N i 的复合物通过铁离子催化或直接催化类 Fenton 位注入镍的化合物 ,均成功诱发出恶性肿瘤 。因此 I RC ( In2 A 镍属于致癌物 。笔者对镍致癌机制研究综述如下 。 1 与接触方式的关系 人类主要的接触方式是职业性接触 , 此外 , 有人报道植 反应等多种途径产生自由基 ,还可通过干扰细胞抗氧化系统 的正常功能使活性氧积蓄 , 通过氧化作用 ,进一步导致 DNA 单链和双链的断裂 、 蛋白交联 、 链内 、 链间交联 、 碱基改变 、 肽 键破坏断裂 ,作用于 DNA 核苷酸部位 , 激发原癌基因 , 造成 原癌基因突变 、 畸变 ,使细胞内转录和翻译受到抑制 ,促使变 异基因的产生 ,形成癌变 [ 2 ] 。 5 镍钛合金的致癌机制 2+ 入人体内的钢板 、 螺丝钉 、 人工假体和其它含镍合金的医疗 设备也被怀疑是局部散发肿瘤的原因 。 2 与镍的溶解性的关系 不溶性镍化合物是镍的主要致癌形式 。可以从如下结 果得到证实 : ① 吸入性接触主要引起鼻癌和肺癌 ; ② 动物实 验结果表明肿瘤仅出现于接触部位 ,如肌肉注射发生注射部 位的癌症 ,眼内注射发生眼内肿瘤等 ; ③ 有人采用同位素示 踪法 ,用 63 N i和 35 S同位素标记的不溶性的 N i3 S2局部注射 ,发 现肿瘤发生部位仍有 N i3 S2残留 。其机制可能与不溶性镍化 合物在靶细胞内长期蓄积有关 。然而 , 也有证据表明 , 镍加 ( national toxicology p rogram ) 通过组织学检查并没有发现确 5. 1 N iTi和 N i 析出 N iTi,从冶金学观点来讲 ,应确切地 称之为金属互化物 ( intermetallic compound ) , 即镍和钛彼此 形成化合物 ,因此 N iTi中镍对钛的结合力比镍对不锈钢中其 它元素强得多 。在亚洲和欧洲 , 80 年代 N iTi设备已被植入 人体 ,血管支架 90 年代初也被应用于临床 。在美国 ,一些由 N iTi制造的某些设备已经通过 FDA 认证 。 N iTi植入体的 N i 释放首先由 Castleman 报道 , 以犬为 2+ 工厂产生的水溶性的气溶胶对人类也有致癌作用 。但 NTP 切依据 。也有人提出 , 无论镍的可溶与否 , 其最终致癌形式 是 N i2 + ,只是前者很快被排出体外 , 而后者能长期在体内蓄 积 ,引起 N i2 + 缓慢释放而已 。 3 与接触剂量的关系 实验动物 ,采用中子活化分析技术 , 植入体周围骨组织 N i2 + 浓度比对照组高 3 倍 。M atsumoto 采用吸收光谱分析法 , 采 用新西兰兔为实验动物 , 四周后处死动物检测血 、 、 、 肾 肝 尿 中 N i2 + 浓度分别比正常值增加 2、4、2 和 10 倍 。从上述资 料看 , N iTi似乎可以导致 N i2 + 的析出 , 然而 , Catleman、 atsu2 M moto都没对 N iTi的表面形貌和灭菌方法具体描述 。有资料 动物实验结果表明 , 接触剂量和肿瘤的发生率呈正相 关 。有人以大鼠为试验对象 , 肌肉注射 N i3 S2 , 当 N i3 S2的剂 量是 1 mg,癌的发生率是 15% ,当 N i3 S2的剂量是 3 mg 癌的 发生率增加到 70% , 1990 年 ICNC ( International Comm ittee on N ickel Carcinogenesis)的报告指出 ,当空气中可溶性的镍浓度 表明 ,所有的灭菌方式 (干热 ,环氧乙烷 ,等 )都显著的改变了 表面性质 ,原来光滑的含有多晶像的氧化层变得粗糙 、 极端 异质 ,点蚀坑出现和化学成分的变化 , 使镍扩散到表面形成 高浓度 ,使氧化膜的厚度增加 。氧化膜厚度的不同导致表面 张力的不同 , 加速了 N i2 + 的释放 。最近 , Ryh nen 等采用石 周后取财 ,各脏器 N i2 + 浓度两组之间无显著差异 。 大于 1 mg/m3或微 、 不溶性的镍浓度大于 10 mg/m3时能够 诱发人类呼吸道肿瘤 。 4 可能的致癌机制 墨炉原子吸收光谱分析法 ,在大鼠体内植入 N iTi 不锈钢 , 26 和 需要指出的是 , N i2 + 的基值个体差异较大 , 其影响因素 [收稿日期 ] 2005 2 2 05 17 [基金项目 ]军队“ 十五 ” 指令性课题 ( 01L049) [作者简介 ]李永滨 ( 1963 2) ,男 , 哈尔滨市人 , 1987 年哈尔滨医科大 学毕业 ,副教授 ,在读博士 。电线 达数十个 ,因此纵向比较更有价值 。另一个重要原因 , 大多 学者表面处理采用机械抛光 , 而其不具有可重复性 , 因此可 军 医 进 修 学 院 学 报 2006 Ap r, 27 ( 2) Acad J PLA Postgrad Med Sch ?155? 行适当修饰 ,以进一步提高耐磨蚀性 、 耐腐蚀性和生物相容 性从而屏蔽镍元素是解决问题的关键 。 [参考文献 ] [ 1 ] Denkhausa K, Salnikow B. N ickel essentiality, toxicity, carcinoge2 56. [ 2 ] Kazim ierz S, Kasp rzaka F, W illiam 2Sunderman J r, et al N ickel . [ 3 ] Svetlana A. Shabalovskay A. Surface corrosion and biocompatibility als Engineering, 2002, 12: 69 2 109. nicity [ J ]. Critical Reviews Oncology /Hematology, 2002, 42: 35 2 carcinogenesis[ J ]. Mutation Research, 2003, 533: 67 2 97. aspects of N itinol as an imp lant material [ J ]. B io 2 Medical Materi2 能影响 N i2 + 的析出 。 5. 2 N iTi的腐蚀和磨损 N iTi有较强的耐腐蚀和耐磨损 性 ,然而 , 腐蚀会不同程度存在 , 其结果是增加了镍的析出 。 其表面和机体的磨损也在所难免 ,较小的磨损颗粒通过吞噬 作用进入细胞内 ,在溶酶体作用下消化吸收 , 同样也增加了 镍的析出 。因此 ,在一定意义上可以说 ,没有腐蚀和磨损 ,就 没有 N i2 + 的析出 [ 3 ] 。 6 结语 镍的致癌性已经确无疑 , 但具体是哪种形式致癌 , 和时 间、 剂量有何关系 , 确切的致癌机制尚待进一步明确 。 N iTi 的离子析出 、 致癌作用也未完全阐明 , 因此目前对其表面进 视网膜细胞间缝隙连接研究进展 王凤翔 综述 ,何守志 审校 (解放军总医院 眼科 ,北京 100853 ) [摘要 ] 视网膜各层及各种细胞均有丰富缝隙连接蛋白 ( connexin, Cx) 的表达 ,不同的动物种类和不同的视网膜细胞可 以表达不同的缝隙连接蛋白 。胚胎期眼球和视网膜的生长发育 、 成年视网膜正常生理功能的形成等均与缝隙连接蛋白的表 达密切相连 ,并且这些缝隙连接蛋白的表达和功能可以被外界环境所影响 ,从而达到调节视网膜功能的目的 。 [关键词 ]视网膜 ; 细胞间隙 ; 缝隙连接蛋白质类 [中图分类号 ]R 744. 1 缝隙连接 ( gap junction, GJ ) 是细胞连接的重要方式 , 缝 隙连接蛋白 ( connexin, Cx)基因的变化与许多疾病相关联 ,包 与其他组织器官一样 ,视网膜的生长发育和功能的维持与缝 隙连接蛋白密切相关 ,笔者对视网膜缝隙连接的分布和特点 作一综述 。 1 缝隙连接的形态和结构 括心血管异常 ,外围神经病变 ,耳聋 ,皮肤疾病 ,和白内障等 。 on) 。相邻两个细胞的细胞膜上的连接子相互锚定组成一个 缝隙连接 。每 个 连接 子 由 6 个 蛋白 亚 单 位 —— 接 蛋 白 —连 ( Cx)构成 , 这 6 个 Cx 呈环状排列 。中央形成一个直径为 1. 5 ~2. 0nm 的小孔 。缝隙连接间的细胞间隙有 35A ,亲水孔 道约 1. 5nm。连接蛋白是一个由 10 余个成员组成一个膜蛋 白大家族 ,分子量由 26 ~56ku不等 ,. 根据分子量的不同 ,可 分为 a 2 族 (如 Cx33, Cx37, Cx40, Cx43、 Cx Cx45、 Cx46, Cx50 )和 的正常组织中最常见的连接蛋白有 Cx43、 Cx32、 Cx26 等 , 不 60%同源 ,主要的差别在于连接蛋白分子的胞浆部分 。它们 B 2 族 (如 Cx26, Cx30. 3, Cx31, Cx31. 1, Cx32 ) ,γ1 /Cx36, 人 Cx [收稿日期 ] 2005 2 2 [修回日期 ] 2005 2 2 04 05 04 28 [基金项目 ]北京市自然科学基金资助项目 ( 7032046) [作者简介 ]王凤翔 ( 1968 2) ,男 ,湖南湘潭人 ,博士 ,主治医师 。 同种属的连接蛋白有较高的同源性 ,各亚成员之间有 50% ~ 在不同组织及器官中表达不同类型 。 缝隙连接的基本单位为位于细胞膜上的连接子 ( connex2 [文献标识码 ]A [文章编号 ]1005 2 1139 ( 2006 ) 02 2 0155 2 03 2 缝隙连接和连接子的连接蛋白蛋白组成方式多种多样 , 由单一连接蛋白组成的连接子称同聚体连接子 ( homometic connexon) ,由同聚连接子参与组成的缝隙连接称作同型缝隙 连接 ( homotyp ic gap junction ) ,由几种不同连接蛋白构成的连 接子称为异聚体连接子 ( heterometic connexon) , 由异聚体连 接子参与组成的缝隙连接称作异型缝隙连接 ( heterotyp ic gap junction) ,一般情况下 ,细胞间的缝隙连接为同型缝隙连接 。 细胞间缝隙连接的功能特点 缝隙连接通道是相邻细胞质膜间的特殊通道 ,直接连接 相邻细胞的细胞浆 ,离子和小的分子穿越缝隙联接通道的过 程完成细胞之间的代谢和电耦合的形成 ,缝隙连接通道允许 分子量小于 1. 5ku或直径小于 1. 5nm 的小分子通过 ,这些小 分子包括离子 、 代谢物 、 及一些第二信使 ( cAM P, Ca2 +. IP3) 等亲水性小分子物质及其它参与细胞生长分化的调节性物 质 。相邻细胞通过这种特殊通道完成组织间及细胞群体内 的信号传递和能量物质的交换 ,进而调节控制细胞的增殖分 化和代谢功能 ,使细胞与细胞形成稳定的整体组织结构 , 其 功能比单一细胞增强 。 GJ 的主要功能表现以下三个方面 : 与细胞的分化生长与发育 。 3 ① 信号传递功能 。 ② 参与局部组织细胞的代谢功能 。 ③ 参 视网膜缝隙连接的分布 视网膜不同细胞表达的连接蛋白类型不同 ,金鱼的 Cx35 是第一个在视网膜中得到鉴定的通道蛋白 ,以后在不同动物 视网膜中发现很多新的连接蛋白功能蛋白的表达 。研究显 示动物视网膜中表达的连接蛋白基因有 Cx26, Cx 31, Cx32,

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